生存数据 Meta 分析：HR 的提取、计算与解读指南

什么是 HR Meta 分析

在医学研究中，许多临床结局都是"时间-事件"型数据：患者从治疗开始到疾病进展、死亡或其他终点事件发生的时间。这类数据被称为生存数据（survival data），分析方法统称为生存分析（survival analysis）。

当多项研究都报告了同一干预对生存结局的影响时，我们需要用 Meta 分析将它们合并起来，得到一个更精确的总体估计。生存数据 Meta 分析的核心效应量是 Hazard Ratio（HR，风险比）。

HR 的定义

HR 是两组之间瞬时事件发生率（hazard rate）的比值。它来自 Cox 比例风险回归模型，考虑了随访时间和删失（censoring）。HR = 0.70 意味着在任意时间点，干预组的事件发生速率是对照组的 70%，即干预降低了 30% 的风险。

什么时候需要 HR Meta 分析

• 肿瘤学 — 总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、无病生存期（DFS）是最常见的终点。几乎所有肿瘤 RCT 都报告 HR。
• 心血管疾病 — 主要不良心血管事件（MACE）的发生时间、心衰住院或死亡的复合终点。
• 感染性疾病 — 至病毒学治愈的时间、至感染复发的时间。
• 器官移植 — 移植物存活时间、至排异反应发生时间。
• 慢性病管理 — 糖尿病肾病进展时间、COPD 急性加重间隔时间。

HR vs RR：不要混淆

HR 和 RR 都叫"风险比"，但它们完全不同：

如何从论文中提取 HR 数据

提取 HR 数据是生存分析 Meta 分析中最关键也最容易出错的步骤。根据论文报告的完整程度，提取方式分为三种场景。

场景一：论文直接报告 HR + 95% CI（最常见、最简单）

这是最理想的情况。大多数高质量 RCT 和队列研究都会在文中或表格中直接报告 Cox 回归的 HR 及其 95% CI。

示例：论文报告 "HR = 0.72, 95% CI: 0.58-0.90"。你只需要记录这三个数字：

• HR = 0.72
• CI Lower = 0.58
• CI Upper = 0.90

MetaReview 会自动完成后续的 log 变换和标准误计算。

场景二：论文报告 HR + p 值（无 CI）

有些较早期的论文或会议摘要只报告了 HR 和 p 值，没有 95% CI。此时可以通过 p 值反推标准误。

方法：

1. 从 p 值查找对应的 z 值（例如 p = 0.05 对应 z = 1.96，p = 0.01 对应 z = 2.576）
2. 计算 log(HR) 的标准误：SE = |log(HR)| / z
3. 再反推 95% CI：CI = exp(log(HR) ± 1.96 × SE)

示例：论文报告 HR = 0.65, p = 0.003。

1. p = 0.003（双侧）对应 z = 2.968
2. log(0.65) = -0.431
3. SE = |-0.431| / 2.968 = 0.145
4. 95% CI = exp(-0.431 ± 1.96 × 0.145) = exp(-0.715, -0.147) = (0.489, 0.863)

场景三：论文只有 Kaplan-Meier 曲线（无 HR 报告）

这是最困难的情况。一些老文献或阴性结果的研究可能只展示了 KM 曲线，没有报告 HR。

此时需要使用 Tierney 等人（2007）的方法从 KM 曲线间接估算 HR。核心步骤：

1. 使用数字化工具（如 WebPlotDigitizer）从 KM 曲线图上提取各时间点的生存概率坐标
2. 结合论文中报告的各时间点风险人数（number at risk，通常在 KM 图下方）
3. 根据提取的数据重建每个时间段的事件数和删失数
4. 使用这些重建的 IPD（individual patient data）近似数据估算 HR

参考文献：Tierney JF, Stewart LA, Ghersi D, Burdett S, Sydes MR. Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis. Trials. 2007;8:16.

数据提取表模板

建议使用以下标准化表格记录提取的数据：

HR 的统计原理

理解 HR Meta 分析的统计基础，有助于正确执行分析和识别错误。核心要点是：HR 的合并不是在原始尺度上进行的，而是在 log 尺度上。

为什么要做 log 变换

HR 的取值范围是 (0, +∞)，分布是右偏的。例如 HR = 0.5（风险减半）和 HR = 2.0（风险翻倍）虽然效应大小相等但方向相反，在原始尺度上到无效值 1 的距离却不同（0.5 vs 1.0）。

经过 log 变换后：

• log(0.5) = -0.693，log(2.0) = 0.693 -- 到零点的距离相等
• log(1.0) = 0 -- 无效值变为 0，便于统计检验
• log(HR) 近似服从正态分布 -- 满足 Meta 分析所需的统计假设

标准误的计算

已知 HR 和 95% CI 时，标准误的计算公式为：

其中 3.92 = 2 × 1.96，因为 95% CI = log(HR) ± 1.96 × SE，所以 CI 宽度 = 2 × 1.96 × SE。

示例：HR = 0.72, 95% CI (0.58, 0.90)

1. log(HR) = log(0.72) = -0.329
2. log(0.90) = -0.105
3. log(0.58) = -0.545
4. SE = (-0.105 - (-0.545)) / 3.92 = 0.440 / 3.92 = 0.112

逆方差加权合并

Meta 分析使用逆方差加权法（inverse-variance method）在 log 尺度上合并各研究的 log(HR)：

SE 越小的研究（通常样本量越大、事件数越多），权重越大。合并完成后，将合并的 log(HR) 及其 CI 通过 exp() 函数反变换回 HR 尺度：

固定效应 vs 随机效应

与其他类型的 Meta 分析一样，HR Meta 分析也需要选择合并模型：

• 固定效应模型（Fixed-effect）：假设所有研究估计的是同一个真实 HR。适用于研究间高度同质的情况。
• 随机效应模型（Random-effects）：假设各研究的真实 HR 存在差异，合并的是 HR 的平均值。适用于研究间存在异质性的情况，也是更常用的选择。

判断依据是异质性检验结果：I² > 50% 或 Q 检验 p < 0.10 时，推荐使用随机效应模型。

Forest Plot 解读

Forest Plot（森林图）是 Meta 分析最核心的可视化输出。HR 的森林图与 OR/RR 的森林图在结构上相同，但解读细节有所不同。

基本结构

方向解读

HR 森林图通常使用 log 尺度的 x 轴。关键判断：

• HR < 1（无效线左侧）：干预组事件发生率低于对照组 = 干预有利（favours treatment）
• HR > 1（无效线右侧）：干预组事件发生率高于对照组 = 对照有利（favours control）
• CI 跨过无效线 1：该研究的结果无统计学意义（p > 0.05）
• 菱形完全在无效线一侧：合并结果有统计学意义

异质性指标

森林图下方通常显示异质性统计量：

• I²：异质性占总变异的百分比。I² = 0% 表示无异质性，> 50% 表示中高度异质性，> 75% 表示高度异质性。
• Q 检验 p 值：p < 0.10 提示存在显著异质性（注意阈值是 0.10 而非 0.05，因为 Q 检验统计效力低）。
• τ²：研究间方差的估计值（随机效应模型）。

在 MetaReview 中进行 HR Meta 分析

MetaReview 支持 Hazard Ratio 作为效应量类型，以下是分步操作教程。

第一步：选择效应量类型

打开 MetaReview，在页面顶部的效应量下拉菜单（Effect Measure）中选择 "Hazard Ratio"。选择后，数据输入区域会自动切换为 HR 专用格式。

第二步：输入研究基本信息

在每一行中填入：

• Study：研究名称，通常是"第一作者 + 年份"，例如 "Wang 2023"
• Year：发表年份，用于排序和亚组分析

第三步：输入 HR 和置信区间

在对应列中填入：

• HR：Hazard Ratio 的点估计值，例如 0.72
• CI Lower：95% 置信区间下限，例如 0.58
• CI Upper：95% 置信区间上限，例如 0.90

MetaReview 会在后台自动完成 log(HR) 变换和 SE 计算，你无需手动计算。

第四步：运行 Meta 分析

输入所有研究数据后，点击 "Run Meta-Analysis" 按钮（或按 Enter 键）。系统会在几秒内完成计算。

第五步：查看分析结果

结果页面包含以下内容：

1. 森林图（Forest Plot） — 显示每项研究的 HR、95% CI、权重和合并结果。x 轴使用 log 尺度，无效线在 HR = 1 处。
2. 漏斗图（Funnel Plot） — 用于评估发表偏倚。对称的漏斗形状提示无明显偏倚，不对称提示可能存在小样本效应或发表偏倚。
3. 敏感性分析（Leave-one-out） — 逐一剔除每项研究后重新计算合并 HR，检查结果是否稳健。如果剔除某项研究后合并 HR 发生显著变化，说明该研究对结果影响较大。
4. 异质性统计量 — I²、Q 检验 p 值、τ² 等。

键盘快捷操作

提高数据录入效率的技巧：

• Tab 键：在输入框之间快速跳转
• Enter 键：添加新研究行或运行分析
• 输入完一项研究的数据后，按 Tab 跳到下一个字段，比用鼠标点击更快

常见问题与陷阱

以下是 HR Meta 分析中最常见的错误和注意事项，避开这些陷阱能大幅提升你论文被接收的概率。

陷阱一：混用 HR 和 OR/RR

这是最严重的方法学错误。HR 来自生存分析（Cox 回归），考虑了时间维度和删失；OR 来自 Logistic 回归，RR 来自四格表，都只看固定时间点的累积事件。三者的数学基础完全不同，不能在同一个 Meta 分析中合并。

正确做法：在纳入排除标准中明确要求"研究必须报告 HR 或可从原始数据计算 HR"。对只报告 OR 的研究，单独列表讨论或排除。

陷阱二：调整 HR vs 未调整 HR

同一篇论文可能同时报告了未调整（unadjusted / univariate）HR 和调整后（adjusted / multivariable）HR。两者可能差别很大。

• 未调整 HR：只考虑干预和结局的关系，不控制其他变量。通常来自 log-rank 检验或单因素 Cox 回归。
• 调整 HR：控制了年龄、性别、分期等混杂因素后的效应。来自多因素 Cox 回归。

正确做法：在 Meta 分析方案中预先规定统一提取哪种 HR。推荐优先使用调整后的 HR，因为它更接近真实效应。重要的是所有纳入研究必须保持一致。如果确实无法统一，应在敏感性分析中探讨两种 HR 的差异。

陷阱三：忽视比例风险假设

Cox 回归模型的核心假设是比例风险假设（proportional hazards assumption）：两组的风险比在整个随访期间保持恒定。如果这个假设不成立（例如两组的 KM 曲线交叉），HR 就不能准确描述两组的差异。

检查方法：

• 查看原始论文的 KM 曲线是否交叉
• 查看论文是否报告了 Schoenfeld 残差检验
• 如果 KM 曲线在早期分离、后期交叉，说明干预的效果随时间变化，单一 HR 无法完整描述

正确做法：在讨论部分提及比例风险假设的局限性。如果多项研究的 KM 曲线都出现交叉，可以考虑使用限制性均值生存时间（RMST）作为替代效应量。

陷阱四：亚组 HR 的提取与使用

论文通常在森林图形式的亚组分析中报告按肿瘤类型、年龄组、PD-L1 表达水平等分层的 HR。

• 如果你的 Meta 分析关注的是总体效应，应提取总体（overall）HR，而非某个亚组的 HR
• 如果你的 Meta 分析本身就是针对某个亚组（如"PD-L1 高表达人群的免疫治疗效果"），则应提取对应亚组的 HR
• 不要把同一研究的多个亚组 HR 当作独立研究纳入，这会导致信息重复使用和统计偏差

陷阱五：忽略随访时间差异

不同研究的中位随访时间可能差异很大（如 12 个月 vs 60 个月）。短随访可能低估长期效应，长随访可能受到交叉治疗（crossover）影响。

正确做法：在数据提取中记录各研究的中位随访时间，在 meta-regression 中探讨随访时长是否是异质性来源。

陷阱六：发表偏倚的影响

阳性结果（HR 显著 < 1）更容易发表，阴性结果可能留在文件柜里。这对 HR Meta 分析的影响尤其需要关注，因为肿瘤领域的注册研究比例虽然越来越高，但较早期的研究仍可能存在此问题。

正确做法：

• 检索 ClinicalTrials.gov 等注册平台，寻找已完成但未发表的研究
• 在漏斗图中检查是否对称
• 使用 Egger 检验或 Begg 检验定量评估发表偏倚
• MetaReview 自动生成漏斗图，帮助你直观判断