精神科荟萃分析的效应量选择、HAMD/MADRS/PANSS 量表处理、安慰剂效应控制、SSRI/SNRI/非典型药物比较、网络 Meta 分析经典案例与发表偏倚评估。适合精神科研究生和临床研究者。
精神障碍是全球疾病负担最重的领域之一。根据 GBD（Global Burden of Disease）2019 数据，精神障碍影响全球近 10 亿人，抑郁症和焦虑症分别位居致残原因的第 2 和第 8 位。中国精神障碍的终生患病率约 16.6%，抑郁症患病率约 3.4%，精神分裂症患病率约 0.6%。然而，精神科临床研究面临的方法学挑战比大多数医学领域更为严峻，这使得 Meta 分析在精神科循证医学中的地位不可替代。
与降压药降低 10-15 mmHg 血压或他汀类降低 30-40% LDL-C 这种显而易见的疗效不同，精神科药物的效应量往往较小。以抑郁症为例，多数抗抑郁药 vs 安慰剂的 SMD 仅为 0.3 左右（Cohen's d），对应 HAMD-17 量表约 2 分的差异。这意味着单项 RCT 若样本量不够大（通常需要 300+ 例/组），很容易因统计效力不足而得出阴性结果。Meta 分析通过合并多项试验增加总样本量，是检测这种小效应量的最佳工具。
精神科是安慰剂效应最强的医学领域之一。抑郁症临床试验中，安慰剂组的响应率通常高达 30-50%，有些试验甚至超过 50%。这不仅削弱了"药物-安慰剂差异"，还导致不同试验之间安慰剂响应率的巨大变异，成为重要的异质性来源。近 30 年来，安慰剂响应率呈逐年上升趋势，使得近期试验比早期试验更难获得阳性结果——这种"年代效应"在 Meta 分析中必须考虑。
精神科疾病不像糖尿病（HbA1c）或高血压（收缩压）那样有客观的生物标志物。疾病严重程度的评估依赖于主观量表，不同量表的分数范围、条目数量和评分标准各不相同。例如抑郁症就有 HAMD-17（0-52 分）、HAMD-21（0-64 分）、MADRS（0-60 分）、PHQ-9（0-27 分）、BDI-II（0-63 分）等十余种量表。不同试验使用不同量表，无法直接以原始分数进行比较——这正是 Meta 分析通过标准化均数差（SMD）统一尺度的核心价值所在。
综合以上三个因素，精神科领域单项 RCT 的证据强度天然受限。一项典型的抗抑郁药 RCT 纳入 200-400 例患者，随访 6-8 周，结果可能受安慰剂响应、评定者偏倚和量表选择的多重影响。只有通过 Meta 分析汇总数十甚至数百项试验的数据，才能：
精神科 Meta 分析的 PICO 框架需要兼顾诊断分类的复杂性、干预手段的多样性（药物 + 心理治疗 + 物理治疗）以及结局评估的主观性。一个精确的 PICO 框架是避免"将苹果和橘子混在一起"的前提。
精神科的诊断系统本身就是异质性的重要来源。定义目标人群时需明确：
| 诊断类别 | 典型诊断标准 | 核心量表 | 常见分型/亚型 |
|---|---|---|---|
| 重性抑郁障碍（MDD） | DSM-5 / ICD-10 / ICD-11 | HAMD-17, MADRS, PHQ-9 | 首发 vs 复发、伴焦虑特征、伴精神病性特征、围产期抑郁 |
| 广泛性焦虑障碍（GAD） | DSM-5 / ICD-10 | HAM-A, GAD-7 | 伴/不伴抑郁共病 |
| 精神分裂症 | DSM-5 / ICD-10 | PANSS, BPRS, CGI | 首发 vs 慢性、治疗抵抗性（TRS） |
| 双相障碍 | DSM-5 / ICD-10 | YMRS（躁狂）, HAMD/MADRS（抑郁） | I 型 vs II 型、躁狂期 vs 抑郁期 vs 维持期 |
| 创伤后应激障碍（PTSD） | DSM-5 / ICD-11 | CAPS-5, PCL-5 | 急性 vs 慢性、战斗相关 vs 非战斗相关 |
| 强迫症（OCD） | DSM-5 / ICD-10 | Y-BOCS | 治疗抵抗性 OCD |
| 注意缺陷多动障碍（ADHD） | DSM-5 / ICD-10 | ADHD-RS, CGI | 儿童 vs 成人、注意缺陷为主 vs 多动冲动为主 vs 混合型 |
精神科干预手段分为三大类：
药物治疗：
心理治疗：
物理治疗：
精神科 Meta 分析中对照组的选择极为关键，因为它直接决定了效应量的大小和临床可解读性：
| 对照类型 | 含义 | 效应量影响 | 适用场景 |
|---|---|---|---|
| 安慰剂（Placebo） | 外观一致的惰性药丸 | 效应量较小（包含安慰剂效应） | 药物疗效评估的金标准 |
| 活性对照（Active comparator） | 另一种已证实有效的药物 | 效应量更小（两种有效药比较） | 头对头比较，NMA |
| 等待名单（Waitlist） | 延迟接受治疗 | 效应量偏大（无安慰剂效应） | 心理治疗试验常用 |
| 常规治疗（TAU） | Treatment as usual | 效应量中等 | 实效研究 |
| 注意力对照（Attention control） | 等量的非特异性关注 | 控制非特异性因素 | 心理治疗试验的优质对照 |
| 结局类型 | 具体指标 | 数据类型 | 效应量 |
|---|---|---|---|
| 症状严重度变化 | HAMD/MADRS/PANSS/Y-BOCS 评分变化 | 连续变量 | SMD (Hedges' g) |
| 响应率 | HAMD 评分下降 ≥50% | 二分类 | OR/RR |
| 缓解率 | HAMD ≤7 或 MADRS ≤10 | 二分类 | OR/RR |
| 脱落率（可接受性） | 因任何原因提前退出 | 二分类 | OR/RR |
| 因不良反应脱落 | 因副作用退出 | 二分类 | OR/RR |
| 复发时间 | 至首次复发事件的时间 | 时间-事件 | HR |
| 特定不良反应 | 体重增加、性功能障碍、锥体外系反应、QTc 延长 | 二分类 | OR/RR |
| 自杀相关事件 | 自杀意念、自杀未遂、自杀死亡 | 二分类 | OR/RR (Peto OR) |
| PICO 元素 | 定义 | 关键考量 |
|---|---|---|
| P | 18-65 岁成人 MDD 患者（DSM-IV/DSM-5/ICD-10），HAMD-17 ≥17 或 MADRS ≥20 | 排除双相抑郁、精神病性抑郁、产后抑郁？基线严重度如何分层？ |
| I | SSRIs（氟西汀 20-60mg/舍曲林 50-200mg/艾司西酞普兰 10-20mg 等），单药治疗 | 是否将所有 SSRIs 作为一类合并？不同剂量如何处理？ |
| C | 安慰剂 | 仅纳入双盲 RCT，排除开放标签试验 |
| O | 主要：HAMD/MADRS 评分变化（SMD）；次要：响应率（OR）、缓解率（OR）、因不良反应脱落率（OR） | 急性期通常为 6-12 周，是否限定最短治疗时间？ |
效应量的选择是精神科 Meta 分析最关键的方法学决策之一。与心血管或糖尿病领域不同，精神科的核心挑战在于：几乎所有主要结局指标都依赖于主观评定量表，不同量表的分数不可直接比较。这使得 SMD（标准化均数差）成为精神科 Meta 分析的核心效应量。
当不同试验使用不同量表测量同一构念（如"抑郁严重度"）时，必须使用 SMD 将效应量标准化到同一尺度：
SMD 的精神科解读标准（Cohen 1988）：
| SMD 范围 | 效应大小 | 精神科典型对应 |
|---|---|---|
| 0.2 | 小效应 | 多数抗抑郁药 vs 安慰剂（轻度抑郁） |
| 0.5 | 中效应 | CBT vs 等待名单（抑郁症）、抗精神病药 vs 安慰剂（精神分裂症） |
| 0.8 | 大效应 | 氯氮平 vs 安慰剂（治疗抵抗性精神分裂症）、ECT vs 假刺激 |
精神科常用的二分类结局指标及其效应量：
NNT（Number Needed to Treat）是将 OR/RR 转换为临床可理解指标的重要方法。例如，抗抑郁药缓解的 NNT 约为 7-8，意味着每治疗 7-8 个患者有 1 个额外达到缓解。
HR 在精神科 Meta 分析中主要用于维持期/预防复发试验：
| 终点 | 首选效应量 | 备选效应量 | 说明 |
|---|---|---|---|
| 症状评分变化（多种量表） | SMD (Hedges' g) | -- | 精神科最核心的效应量 |
| 症状评分变化（同一量表） | MD | SMD | 仅当所有试验使用同一量表同一版本时 |
| 响应率 | OR | RR, NNT | HAMD 下降 ≥50% |
| 缓解率 | OR | RR, NNT | HAMD ≤7 或 MADRS ≤10 |
| 脱落率（可接受性） | OR | RR | Cipriani 2018 以此衡量可接受性 |
| 复发时间 | HR | -- | 维持期试验 |
| 自杀相关事件 | Peto OR | OR | 罕见事件，Peto OR 更稳健 |
| 体重变化 | MD (kg) | -- | 抗精神病药的重要安全终点 |
详细的效应量选择方法请看：OR、RR、MD、SMD 怎么选？Meta 分析效应量完整指南
量表选择和测量标准化是精神科 Meta 分析中最棘手的方法学问题。与实验室检查（如 HbA1c、LDL-C）不同，精神科量表的评分受评定者训练水平、患者配合度和文化背景的多重影响。
| 量表 | 条目数 | 分数范围 | 评定方式 | 缓解阈值 | 响应定义 | 优缺点 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HAMD-17 | 17 | 0-52 | 医生他评 | ≤7 | 下降 ≥50% | 最广泛使用，FDA 认可；条目权重不均，躯体症状偏重 |
| HAMD-21 | 21 | 0-64 | 医生他评 | ≤7（前17项） | 下降 ≥50% | 增加 4 项非核心抑郁条目；与 HAMD-17 部分兼容 |
| MADRS | 10 | 0-60 | 医生他评 | ≤10 | 下降 ≥50% | 对抗抑郁药变化更敏感；条目更均衡 |
| PHQ-9 | 9 | 0-27 | 患者自评 | ≤4 | 下降 ≥50% | 简短高效，适合大样本筛查；自评可能有偏差 |
| BDI-II | 21 | 0-63 | 患者自评 | ≤13 | 下降 ≥50% | 认知症状评估详细；自评量表 |
| CGI-S | 1 | 1-7 | 医生他评 | ≤2 | -- | 全局严重度评估，简单直观但不够精细 |
HAMD 和 MADRS 作为医生他评量表，评定者间信度（inter-rater reliability）直接影响数据质量：
这是精神科 Meta 分析中一个被低估的方法学问题：
2008 年 Kirsch 等人在 PLoS Medicine 发表的重磅 Meta 分析利用 FDA 注册数据分析了 6 种新一代抗抑郁药的疗效，结论引发了巨大争议：
这一争议的核心方法学启示：
精神分裂症的核心量表 PANSS（阳性和阴性症状量表，30 项，分数范围 30-210）有其独特的分析挑战：
精神科 Meta 分析的异质性问题比大多数医学领域更加突出。安慰剂效应的高度变异、诊断标准的演变、共病的普遍存在以及治疗方案的巨大差异，使得 I² 值经常偏高。理解和解释异质性是精神科 Meta 分析的核心能力。
安慰剂组的响应率是精神科 Meta 分析中最重要的异质性来源之一：
跨越不同诊断系统版本的试验合并时需注意：
| 诊断系统转换 | 关键变化 | 对 Meta 分析的影响 |
|---|---|---|
| DSM-IV → DSM-5 | MDD 取消丧亲排除；PTSD 重新分类；SSD 取代躯体化障碍 | DSM-5 可能纳入更广泛的抑郁患者，影响基线严重度分布 |
| ICD-10 → ICD-11 | 抑郁症分类简化；复杂 PTSD 新增；游戏障碍新增 | ICD-11 的诊断标准可能与 DSM-5 趋于一致 |
| PANSS vs BPRS | PANSS 30 项 vs BPRS 18 项 | 需要量表转换或使用 SMD |
精神障碍之间的共病率极高，这是精神科 Meta 分析异质性的重要来源：
精神科急性期 RCT 的治疗持续时间差异显著：
处理方法：在纳排标准中设定最短治疗时间（如 ≥6 周）；按治疗时间进行敏感性分析；在 Meta-regression 中检验治疗时间对效应量的影响。
同一药物的不同剂量可能有不同的疗效和耐受性曲线：
精神科试验结果存在显著的发表年代效应——近年试验的效应量普遍小于早期试验：
精神科拥有医学领域中最丰富的亚组分析维度和最成熟的网络 Meta 分析（NMA）应用。从药物类别到疾病严重度，从年龄分层到治疗模式，每一个亚组都可能指向不同的临床决策。
| 亚组变量 | 分组方式 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 药物类别 | SSRI vs SNRI vs TCA vs 非典型抗抑郁药 | 不同类别的疗效-耐受性权衡不同 |
| 疾病严重度 | 轻度（HAMD 8-13）vs 中度（14-18）vs 重度（19-22）vs 极重度（≥23） | Kirsch 争议的核心——轻度患者是否需要药物治疗 |
| 年龄分层 | 儿童青少年（<18 岁）vs 成人（18-65 岁）vs 老年（>65 岁） | FDA 儿童 SSRI 黑框警告；老年人药代动力学差异 |
| 治疗模式 | 单药 vs 药物联合 vs 药物+心理治疗 | 联合治疗是否优于单一治疗 |
| 急性期 vs 维持期 | 6-12 周急性治疗 vs 6-24 月维持治疗/复发预防 | 维持期的效应量和研究设计完全不同于急性期 |
| 首发 vs 复发 | 首次发作 vs 多次复发 | 复发患者可能对药物更敏感，但安慰剂响应率更低 |
| 治疗抵抗 | 治疗抵抗性（TRD/TRS）vs 非治疗抵抗性 | 治疗抵抗性人群是特殊亚组，效应量通常更小 |
| 资助来源 | Industry-sponsored vs Investigator-initiated | 药企资助试验的效应量可能偏大（Ebrahim 2016 BMJ） |
精神科是网络 Meta 分析应用最广泛、最成功的医学领域。NMA 允许同时比较多种干预措施，即使它们之间没有直接的头对头 RCT，通过"借用"共同对照（通常是安慰剂）的间接比较实现。
Cipriani 等人 2018 年在 Lancet 发表的"21 种抗抑郁药网络 Meta 分析"是精神科 NMA 的里程碑：
精神科是发表偏倚最严重、研究最充分的医学领域。从 Turner 2008 年的开创性研究到 Roest 2015 年对苯二氮卓类的分析，大量证据表明仅依赖发表文献进行的 Meta 分析会系统性地高估精神科药物的疗效。
Turner 等人 2008 年在 NEJM 发表的研究堪称发表偏倚研究的里程碑。他们获取了 FDA 注册的所有 74 项新一代抗抑郁药（12 种药物）临床试验数据，将 FDA 判定结果与发表文献进行对比：
| FDA 判定结果 | 试验数 | 发表数 | 发表时报告为阳性 |
|---|---|---|---|
| 阳性（有效） | 38 | 37 (97%) | 37 (100%) |
| 阴性/可疑（无效） | 36 | 14 (39%) | 11 (79%) |
关键发现：
除了 Turner 2008，还有多项研究揭示了精神科药物的 FDA-发表差异：
药企资助的试验在精神科尤为普遍（抗抑郁药和抗精神病药 RCT 中超过 70% 为药企资助），这带来多层面的偏倚：
精神科存在大量小样本 RCT（n < 50/组），这些研究更容易产生：
Cochrane 系统综述因其严格的方法学标准（必须检索未发表文献、必须评估偏倚风险、必须检索试验注册库），通常比非 Cochrane 综述得出更保守的效应量估计：
| 方法 | 适用条件 | 精神科注意事项 |
|---|---|---|
| 漏斗图 | ≥10 项研究 | 精神科 Meta 分析通常有足够多的研究支持漏斗图 |
| Egger 检验 | 连续型效应量（SMD、MD） | SMD 可能存在 Egger 检验的假阳性（因 SMD 与 SE 的数学关联） |
| Peter 检验 | 二分类效应量（OR） | 响应率 OR 的发表偏倚评估 |
| Trim-and-fill | 漏斗图不对称时 | 估计"缺失"研究并调整合并效应量 |
| 对比分析法 | 有 FDA 或注册库数据时 | 最可靠的方法：直接比较发表 vs 未发表试验的效应量 |
| ClinicalTrials.gov 交叉检索 | 任何 Meta 分析 | 检索所有注册但未发表的试验 |
以下四项研究代表了精神科 Meta 分析的方法学巅峰，每一项都改变了临床实践或引发了深远的学术讨论。理解它们的设计、方法和局限性，是做好精神科 Meta 分析的基础。
研究背景：这是迄今为止精神科领域规模最大、影响最深远的 Meta 分析。由牛津大学 Andrea Cipriani 领导，合并了截至 2016 年的所有成人 MDD 急性期双盲 RCT。
方法学亮点：
局限性和争议：纳入的 RCT 中约 82% 为药企资助，可能存在系统性偏倚；未区分首发 vs 复发抑郁；未分析不同剂量的效应差异；头对头试验数量较少，间接比较的不确定性较大。
研究背景：Stefan Leucht 领导的这项 NMA 首次全面比较了 15 种抗精神病药在精神分裂症急性期的疗效和副作用谱。
方法学贡献：同时报告了 7 个维度的效应量（疗效、脱落、体重、EPS、催乳素、QTc、镇静），使临床医生可以根据患者的具体情况权衡利弊。这种"多维度比较"成为后续精神科 NMA 的标准模式。
研究背景：Pim Cuijpers 是心理治疗 Meta 分析领域最多产的研究者。他系统比较了心理治疗（主要是 CBT）与药物治疗（主要是抗抑郁药）在成人抑郁症中的疗效。
方法学启示：心理治疗 Meta 分析面临独特挑战——治疗师技能差异（therapist effects）、治疗忠实度（treatment fidelity）、无法实现双盲——这些都是药物试验中不存在的异质性来源。
研究背景：Irving Kirsch 利用信息自由法案（FOIA）获取了 FDA 注册的 35 项新一代抗抑郁药（氟西汀、文拉法辛、奈法唑酮、帕罗西汀）RCT 数据，分析了药物-安慰剂差异。
争议和反驳：
方法学遗产：Kirsch 2008 虽然结论有争议，但其方法学贡献巨大——它开创了使用 FDA 注册数据进行 Meta 分析的先河，揭示了发表偏倚的严重性，并将"基线严重度作为效应修饰因素"推到了精神科 Meta 分析方法学的核心位置。
以"SSRIs 治疗成人 MDD 的急性期疗效（HAMD/MADRS 评分变化）"为例，演示在 MetaReview 中完成一次完整精神科 Meta 分析的全过程。
从文献中提取以下 6 项 SSRI vs 安慰剂 RCT 的数据（示例数据）：
| 研究 | 药物 | 量表 | N (药物/安慰剂) | Mean change (药物) | SD (药物) | Mean change (安慰剂) | SD (安慰剂) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Study A (2015) | 艾司西酞普兰 10mg | MADRS | 150/148 | -14.2 | 9.5 | -10.8 | 9.8 |
| Study B (2016) | 舍曲林 100mg | HAMD-17 | 120/118 | -10.5 | 7.2 | -8.1 | 7.5 |
| Study C (2017) | 氟西汀 20mg | HAMD-17 | 180/175 | -9.8 | 7.8 | -8.0 | 7.6 |
| Study D (2018) | 艾司西酞普兰 20mg | HAMD-17 | 200/198 | -11.2 | 8.1 | -8.9 | 8.3 |
| Study E (2019) | 帕罗西汀 30mg | MADRS | 140/135 | -13.5 | 10.2 | -10.0 | 9.9 |
| Study F (2020) | 舍曲林 50mg | MADRS | 160/158 | -12.8 | 9.0 | -10.5 | 9.3 |
注意：6 项研究使用了 3 种不同量表（MADRS 和 HAMD-17），因此必须使用 SMD 而非 MD。
预期结果：合并 Hedges' g 约 -0.30 到 -0.35 (95% CI: -0.45 to -0.20)，表明 SSRIs 相对安慰剂有小到中等的疗效优势（0.3 SD 单位）。这与大规模 Meta 分析的结论一致。
在 MetaReview 中新建一个分析，使用 OR 或 RR 分析响应率（HAMD/MADRS 下降 ≥50%）：
| 研究 | 药物组响应 | 药物组总数 | 安慰剂组响应 | 安慰剂组总数 |
|---|---|---|---|---|
| Study A | 75 | 150 | 52 | 148 |
| Study B | 55 | 120 | 38 | 118 |
| Study C | 72 | 180 | 58 | 175 |
| Study D | 98 | 200 | 69 | 198 |
| Study E | 63 | 140 | 44 | 135 |
| Study F | 72 | 160 | 55 | 158 |
预期结果：合并 OR 约 1.5-1.7，对应 NNT 约 7-8，意味着每治疗 7-8 个 MDD 患者有 1 个额外达到治疗响应。
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精神科 Meta 分析中不同试验经常使用不同的评定量表（如 HAMD-17、MADRS、PHQ-9），这些量表的分数范围和单位完全不同，无法直接用 MD 合并。SMD 通过将效应量除以标准差来消除量表差异。推荐使用 Hedges' g（对小样本有偏差校正）。SMD 0.2 为小效应，0.5 为中效应，0.8 为大效应。多数抗抑郁药 vs 安慰剂的 SMD 约 0.3。
精神科疾病的安慰剂响应率异常高（30-50%），原因包括主观量表的期望效应、临床试验中的额外关注具有治疗作用、均值回归和自然波动。处理方法：始终使用安慰剂校正后的效应量；在 Meta-regression 中将安慰剂响应率或发表年代作为协变量；注意等待名单对照和安慰剂对照的区别。
首选方案是使用 SMD（Hedges' g）将所有量表标准化后合并。次选方案是选择报告最多的量表（通常 HAMD-17）作为主要分析。HAMD-17 和 HAMD-21 虽然都是 HAMD，但总分范围不同（52 vs 64），不能直接以 MD 合并。在方法部分必须明确说明量表统一策略。
NMA 可以同时比较多种干预措施，即使它们之间没有直接的头对头试验。精神科同类药物众多（20+ 种抗抑郁药），两两头对头 RCT 不现实，且临床决策需要排名。Cipriani 2018 在 Lancet 发表的 21 种抗抑郁药 NMA（522 项 RCT，116,477 例患者）是经典范例。NMA 需要满足一致性假设和传递性假设。
Turner 2008 NEJM 研究揭示：FDA 注册的 74 项抗抑郁药试验中，阳性结果 97% 发表，阴性结果仅 39% 发表（且多被包装为阳性）。仅基于发表文献，94% 的试验显示有效；根据 FDA 完整数据，仅 51% 为阳性。发表文献的效应量高估约 32%。必须检索 ClinicalTrials.gov 和 FDA 审批数据。
儿童青少年：药物数据远少于成人，不应外推；FDA 黑框警告 SSRI 可能增加自杀意念风险；氟西汀是唯一获批用于儿童抑郁的 SSRI；安慰剂响应率更高（50-60%）。老年人：需考虑多药联用和跌倒风险；老年抑郁常合并认知下降；量表可能不同（如 GDS）。两个人群都应独立分析。
完全可以。MetaReview 支持 SMD（Hedges' g）、MD、OR/RR、HR 等全部效应量类型，提供固定效应和随机效应模型，自动生成森林图和漏斗图，支持按药物类别或疾病严重度进行亚组分析，以及逐一剔除敏感性分析。免费使用，无需安装，无需编程。