糖尿病荟萃分析的效应量选择、HbA1c 与 MACE 双终点处理、GLP-1RA 与 SGLT2i 比较策略、异质性分析与经典 CVOT 案例解读。适合内分泌科研究生和临床研究者。
糖尿病是全球增长最快的慢性病之一。根据国际糖尿病联盟（IDF）2021 年数据，全球约 5.37 亿成人患有糖尿病，预计 2045 年将达到 7.83 亿。中国是全球糖尿病患病人数最多的国家，约 1.41 亿成人患有糖尿病，患病率达 12.8%。糖尿病不仅是血糖问题，更是心血管疾病、慢性肾脏病和死亡的重要危险因素。
2008 年，FDA 发布里程碑式指南，要求所有新型降糖药在上市前或上市后必须完成心血管结局试验（Cardiovascular Outcome Trial, CVOT），以排除心血管安全性风险。这一政策催生了十余项大型 CVOT，彻底改变了糖尿病治疗格局：
尽管单项 CVOT 已经提供了丰富的证据，Meta 分析在糖尿病领域仍然不可或缺：
糖尿病领域的 PICO 框架需要同时兼顾降糖疗效终点和心血管/肾脏硬终点。与心血管 Meta 分析不同，糖尿病 Meta 分析的核心挑战在于：同一项试验可能既有 HbA1c 数据（连续变量），又有 MACE 数据（时间-事件），需要分别进行独立分析。
糖尿病 Meta 分析中常见的目标人群：
| 人群类别 | 典型定义 | 代表试验 |
|---|---|---|
| T2D 合并确诊 ASCVD | 既往 MI、卒中或外周动脉病 | EMPA-REG OUTCOME, LEADER, SUSTAIN-6 |
| T2D 合并多重 CV 危险因素 | 无确诊 ASCVD 但有高血压、血脂异常、吸烟等 | DECLARE-TIMI 58, REWIND |
| T2D 合并 CKD | eGFR 25-75 mL/min/1.73m²，伴或不伴白蛋白尿 | CREDENCE, DAPA-CKD |
| T2D 合并心衰 | HFrEF 或 HFpEF，伴或不伴糖尿病 | DAPA-HF, EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved |
| 新诊断 T2D / 早期 T2D | 病程 < 5 年，HbA1c 轻度升高 | VERIFY, GRADE |
| T2D 合并肥胖 | BMI ≥ 30 kg/m² | STEP 系列（司美格鲁肽减重） |
糖尿病领域常见的干预类型：
对照方案的选择直接影响 Meta 分析的可解读性：
| 终点类型 | 具体指标 | 数据类型 | 效应量 |
|---|---|---|---|
| 降糖疗效 | HbA1c 相对基线变化 | 连续变量 | MD |
| 体重变化 | 体重相对基线变化 (kg) | 连续变量 | MD |
| 心血管复合终点 | MACE-3（CV 死亡 + MI + 卒中） | 时间-事件 | HR |
| 心血管硬终点 | 全因死亡、心血管死亡 | 时间-事件 | HR |
| 心衰终点 | 心衰住院 | 时间-事件 | HR |
| 肾脏复合终点 | 肌酐翻倍 / eGFR 持续下降 ≥40% / ESKD / 肾脏死亡 | 时间-事件 | HR |
| 肾功能替代终点 | eGFR 年下降速率 (mL/min/1.73m²/年) | 连续变量 | MD |
| 安全性终点 | 严重低血糖、糖尿病酮症酸中毒 (DKA)、生殖泌尿感染 | 二分类 | OR/RR |
| PICO 元素 | 定义 | 关键考量 |
|---|---|---|
| P | T2D 患者，eGFR 25-75 mL/min/1.73m²，伴白蛋白尿（UACR > 200 mg/g） | 是否纳入非糖尿病 CKD 患者？eGFR 下限如何设定？ |
| I | SGLT2 抑制剂（卡格列净 100mg / 达格列净 10mg / 恩格列净 10mg） | 不同 SGLT2i 是否作为类效应合并？剂量差异如何处理？ |
| C | 安慰剂 + 标准肾脏保护治疗（最大耐受剂量 ACEI/ARB） | 标准治疗背景是否一致？ACEI/ARB 使用率是否可比？ |
| O | 主要：肾脏复合终点（肌酐翻倍 + ESKD + 肾脏死亡）；次要：eGFR 年下降率、MACE、全因死亡 | 不同试验的肾脏终点定义是否一致（eGFR 下降 40% vs 57%）？ |
糖尿病 Meta 分析的独特之处在于需要同时处理降糖疗效（连续变量）和心血管/肾脏结局（时间-事件数据）两大类终点。这要求研究者为每类终点选择正确的效应量，并进行独立的 Meta 分析。
均数差（Mean Difference）是降糖终点的标准效应量：
Hazard Ratio 适用于所有以"至首次事件时间"为终点的分析：
当分析的是固定时间点的事件发生率时，使用 OR 或 RR：
| 终点 | 首选效应量 | 备选效应量 | 说明 |
|---|---|---|---|
| HbA1c 变化 | MD | SMD（不同单位时） | 所有降糖试验以 % 为单位时直接用 MD |
| 体重变化 | MD | -- | 均以 kg 报告 |
| MACE-3 | HR | -- | CVOT 主要终点，必须用 HR |
| 心血管死亡 | HR | -- | 硬终点 |
| 心衰住院 | HR | Rate ratio（复发事件） | 首次事件用 HR |
| 肾脏复合终点 | HR | -- | 时间-事件终点 |
| eGFR 年下降率 | MD | -- | 连续变量 |
| 严重低血糖 | OR/RR | -- | 发生率报告，用 OR 或 RR |
| DKA | OR/RR | -- | 罕见事件，建议用 Peto OR |
详细的效应量选择方法请看：OR、RR、MD、SMD 怎么选？Meta 分析效应量完整指南
糖尿病 Meta 分析的数据提取有几个独特挑战：同一试验中需要提取降糖和心血管两套数据、肾脏复合终点的定义在不同试验间差异显著、低血糖事件的分级和定义不统一。
HbA1c 是降糖疗效 Meta 分析的核心数据。提取优先级：
与心血管 Meta 分析相同，优先提取 HR 及 95% CI：
肾脏复合终点的定义在不同 CVOT 和肾脏试验中差异显著：
| 试验 | 肾脏复合终点定义 |
|---|---|
| EMPA-REG OUTCOME | 肌酐翻倍 + 启动肾脏替代治疗 + 肾脏死亡 |
| CANVAS Program | eGFR 持续下降 ≥40% + 肾脏替代治疗 + 肾脏死亡 |
| CREDENCE | ESKD（透析/移植/eGFR <15）+ 肌酐翻倍 + 肾脏死亡 + CV 死亡 |
| DAPA-CKD | eGFR 持续下降 ≥50% + ESKD + 肾脏死亡 |
处理建议：
低血糖分级和定义是数据提取中最容易出错的环节：
糖尿病 Meta 分析的异质性来源多样且相互交织。降糖药种类繁多、患者基线特征差异大、试验设计目的不同（降糖疗效试验 vs CVOT），这些都会导致 I² 偏高。
| 异质性来源 | 具体表现 | 对效应量的影响 |
|---|---|---|
| 药物类别差异 | GLP-1RA、SGLT2i、DPP-4i 的作用机制完全不同 | 不同类别对 MACE 的效应方向可能不同（GLP-1RA 减少 ASCVD 事件，SGLT2i 减少心衰和肾脏事件） |
| 基线 HbA1c 差异 | HbA1c 7.5% vs 9.5% 的患者 | 基线 HbA1c 越高，降糖幅度（MD）越大；但 MACE HR 通常不受基线 HbA1c 影响 |
| 糖尿病病程 | 新诊断（<1 年）vs 长病程（>15 年） | 病程长的患者心血管风险更高，绝对获益更大 |
| 心血管风险水平 | 确诊 ASCVD（EMPA-REG 99%）vs 仅有危险因素（DECLARE 59%） | 高 CV 风险人群的 MACE 事件率更高，NNT 更小 |
| 肾功能（eGFR） | eGFR > 90 vs 60-89 vs 30-59 vs < 30 | eGFR 越低，SGLT2i 的降糖效果越弱但肾脏保护效果可能越强 |
| 背景降糖方案 | 二甲双胍单药基础 vs 三联以上方案 + 胰岛素 | 背景治疗越强，新增药物的降糖增量越小 |
| 试验设计目的 | 降糖疗效试验（12-52 周）vs CVOT（2-6 年） | 短期疗效试验和长期结局试验不应在 MACE 终点上合并 |
在糖尿病 Meta 分析中，I² 的解读需要区分终点类型：
亚组分析在糖尿病 Meta 分析中具有极高的临床转化价值。它直接回答"哪些患者应该优先使用 GLP-1RA？哪些应该优先使用 SGLT2i？"这些问题是 ADA/EASD 共识推荐和中国指南更新的核心依据。
| 亚组变量 | 分组方式 | 临床意义 | 代表性发现 |
|---|---|---|---|
| 确诊 ASCVD 状态 | 确诊 ASCVD vs 仅有 CV 危险因素 | 决定是否推荐 GLP-1RA/SGLT2i 作为首选联合用药 | GLP-1RA 的 MACE 获益主要在确诊 ASCVD 人群；SGLT2i 的心衰获益不依赖 ASCVD 状态 |
| 基线 HbA1c | ≥8.5% vs <8.5% | 降糖幅度与基线 HbA1c 正相关，但 CV 获益通常不受影响 | SGLT2i 的 MACE 获益与基线 HbA1c 无关（pinteraction 不显著） |
| eGFR 分层 | ≥60 vs 30-59 vs <30 mL/min/1.73m² | 肾功能影响降糖效果和肾脏保护获益 | SGLT2i 的肾脏保护在 eGFR 25-45 仍显著（DAPA-CKD） |
| 心衰病史 | 有 vs 无 | 决定是否优先使用 SGLT2i | SGLT2i 在有心衰病史患者中获益更显著 |
| 糖尿病病程 | >10 年 vs ≤10 年 | 长病程患者微血管和大血管并发症风险更高 | GLP-1RA 在长病程患者中的 MACE 获益一致 |
| 年龄 | ≥65 岁 vs <65 岁 | 老年患者低血糖风险更高，获益-风险平衡不同 | SGLT2i 和 GLP-1RA 在老年亚组中获益一致 |
| BMI | ≥30 vs <30 kg/m² | 肥胖影响胰岛素抵抗和药物选择 | GLP-1RA 在高 BMI 亚组中体重降低更多 |
| 白蛋白尿 | 正常 vs 微量白蛋白尿 vs 大量白蛋白尿 | 白蛋白尿是肾脏进展和 CV 事件的独立风险因子 | SGLT2i 的肾脏获益在大量白蛋白尿人群中最显著 |
| 地区 | 亚洲 vs 欧美 | 亚洲 T2D 患者 BMI 更低、beta 细胞功能更差 | SGLT2i 在亚洲人群中的疗效一致但安全性数据需关注 |
糖尿病 Meta 分析中，以下亚组应在方案中预先设定：
糖尿病 Meta 分析的亚组结果直接转化为治疗流程：
糖尿病领域的发表偏倚问题有其独特优势。2008 年 FDA 要求所有新型降糖药必须完成 CVOT，这一政策使得大型心血管结局试验几乎全部注册、完成并发表，大幅降低了该领域的发表偏倚风险。
| 方法 | 适用条件 | 糖尿病语境的注意事项 |
|---|---|---|
| 漏斗图（Funnel Plot） | 纳入 ≥10 篇研究 | CVOT Meta 分析通常仅有 3-7 项试验，漏斗图的检验效力有限 |
| Egger 检验 | 连续型效应量（HR、MD） | 样本量少时（<10 篇）不推荐使用 |
| Trim-and-fill 法 | 漏斗图不对称时 | 估计"缺失"研究数量，但在 CVOT 场景中通常无缺失 |
| ClinicalTrials.gov 交叉检索 | 任何 Meta 分析 | 检索所有注册的糖尿病 CVOT，确认是否有已完成但未发表的试验 |
糖尿病 Meta 分析常用的敏感性分析：
以"SGLT2 抑制剂降低 T2D 患者 MACE-3 风险"为例，演示在 MetaReview 中完成一次完整的糖尿病 Meta 分析的全过程。
从文献中提取以下 4 项 SGLT2 抑制剂 CVOT 的 MACE-3 数据：
| 研究 | 药物 | 样本量 | HR (MACE-3) | 95% CI | 中位随访 |
|---|---|---|---|---|---|
| EMPA-REG OUTCOME (2015) | 恩格列净 10/25mg | 7020 | 0.86 | 0.74 - 0.99 | 3.1 年 |
| CANVAS Program (2017) | 卡格列净 100/300mg | 10142 | 0.86 | 0.75 - 0.97 | 2.4 年 |
| DECLARE-TIMI 58 (2019) | 达格列净 10mg | 17160 | 0.93 | 0.84 - 1.03 | 4.2 年 |
| VERTIS CV (2020) | 艾托格列净 5/15mg | 8246 | 0.97 | 0.85 - 1.11 | 3.5 年 |
预期结果：合并 HR 约 0.90 (95% CI: 0.85-0.95)，表明 SGLT2i 作为类效应将 T2D 患者 MACE-3 风险降低约 10%。I² 可能 < 20%（因为四项 CVOT 的 HR 方向一致）。
可以在 MetaReview 中新建一个分析，输入同样 4 项试验的心衰住院 HR 数据：
| 研究 | HR (心衰住院) | 95% CI |
|---|---|---|
| EMPA-REG OUTCOME | 0.65 | 0.50 - 0.85 |
| CANVAS Program | 0.67 | 0.52 - 0.87 |
| DECLARE-TIMI 58 | 0.73 | 0.61 - 0.88 |
| VERTIS CV | 0.70 | 0.54 - 0.90 |
预期结果：合并 HR 约 0.69 (95% CI: 0.61-0.77)，I² 接近 0% -- 说明 SGLT2i 降低心衰住院约 31% 是高度一致的类效应。
以下是糖尿病领域具有里程碑意义的 CVOT 和肾脏试验。它们构成了糖尿病 Meta 分析的核心数据来源，理解每项试验的设计特点和关键结果是做好 Meta 分析的基础。
试验背景：EMPA-REG OUTCOME (2015) 是首个证明降糖药可降低心血管死亡的 CVOT，震动了整个糖尿病领域。纳入 7,020 例 T2D 合并确诊心血管疾病的患者。
Meta 分析价值：EMPA-REG OUTCOME 的 CV 死亡获益（HR 0.62）远超其他 SGLT2i 试验。在 Meta 分析中，如果排除此试验后合并 HR 不再显著（DECLARE 和 VERTIS CV 均未达 MACE 显著），则需讨论"CV 死亡获益是否为恩格列净的独特效应还是入选人群差异所致"。这正是逐一剔除敏感性分析的核心价值。
试验背景：LEADER (2016) 证实了 GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽在 T2D 高 CV 风险患者中的心血管获益。纳入 9,340 例患者。
Meta 分析价值：LEADER 是 GLP-1RA 类 CVOT 中随访最长（3.8 年）、样本量最大的试验之一。与 SUSTAIN-6（司美格鲁肽 HR 0.74）、HARMONY Outcomes（阿必鲁肽 HR 0.78）、REWIND（度拉糖肽 HR 0.88）合并分析，可以评估 GLP-1RA 的 MACE 类效应。注意 ELIXA（利司那肽 HR 1.02）和 EXSCEL（艾塞那肽 HR 0.91, p = 0.06）为中性结果，合并时会使总效应趋于保守。
试验背景：CANVAS Program (2017) 是 CANVAS 和 CANVAS-R 两个试验的整合分析，纳入 10,142 例 T2D 患者。
Meta 分析价值：CANVAS 的截肢信号引发了对 SGLT2i 类效应安全性的关注。在合并所有 SGLT2i 试验进行截肢风险 Meta 分析时，DECLARE-TIMI 58 和 CREDENCE 未发现类似信号。Meta 分析结论表明截肢风险增加可能是卡格列净的特异性问题而非类效应，但仍需在安全性讨论中重点报告。
试验背景：DECLARE-TIMI 58 (2019) 是 SGLT2i 中纳入人群最广泛的 CVOT，17,160 例 T2D 患者中仅 40.6% 有确诊 ASCVD，其余为多重危险因素。
Meta 分析价值：DECLARE 的 MACE-3 未达显著是因为纳入了大量低 CV 风险人群（ASCVD 比例仅 40%）。在 Meta 分析中按 ASCVD 状态分层后，确诊 ASCVD 亚组的 MACE HR 为 0.90（与其他 CVOT 一致），而无 ASCVD 亚组 HR 接近 1.0。这进一步支持了"SGLT2i 的 MACE 获益依赖于 ASCVD 状态"的结论。
试验背景：CREDENCE (2019) 是首个以肾脏终点为主要终点的 SGLT2i 试验，纳入 4,401 例 T2D 合并慢性肾脏病（eGFR 30-90，UACR >300-5000 mg/g）患者。
Meta 分析价值：CREDENCE 因疗效显著而提前终止（计划中期分析显示跨越显著性边界），可能存在效应量高估偏倚。在与 DAPA-CKD（达格列净，肾脏复合终点 HR 0.61）合并分析时，两者结果高度一致，相互验证了 SGLT2i 肾脏保护的类效应。注意 CREDENCE 的主要终点包含 CV 死亡，在 Meta 分析中需用纯肾脏终点进行敏感性分析。
试验背景：SUSTAIN-6 (2016) 探索了皮下注射司美格鲁肽在 T2D 高 CV 风险患者中的心血管安全性和有效性，纳入 3,297 例患者。
Meta 分析价值：SUSTAIN-6 是 GLP-1RA 中 MACE HR 最低的试验（0.74），但样本量较小（3,297 例）。视网膜并发症的增加信号在后续 PIONEER 6 和 SOUL 试验中未复现，Meta 分析有助于判断这是真实信号还是统计波动。合并 LEADER 和 SUSTAIN-6（均为诺和诺德的 GLP-1RA）与 REWIND（礼来的度拉糖肽）可检验不同 GLP-1RA 的效应一致性。
试验背景：DAPA-CKD (2020) 将 SGLT2i 的适应症从糖尿病扩展到所有 CKD 患者，纳入 4,304 例 CKD 患者（其中 67.5% 合并 T2D）。
Meta 分析价值：DAPA-CKD 证实 SGLT2i 的肾脏保护不依赖于降糖作用（非 T2D 患者同样获益）。在糖尿病 Meta 分析中，需决定是否纳入 DAPA-CKD 的非 T2D 亚组数据。如果研究问题是"SGLT2i 对 T2D 患者的肾脏保护"，应仅使用 T2D 亚组数据；如果问题是"SGLT2i 对 CKD 患者（不论糖尿病状态）的肾脏保护"，则纳入全部数据。
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HbA1c 变化属于连续变量，使用均数差（MD）；如果不同试验使用不同量表或单位（% vs mmol/mol），使用标准化均数差（SMD）。MACE、心血管死亡等时间-事件终点使用 HR。低血糖事件发生率使用 OR 或 RR。肾脏复合终点（肌酐翻倍、进入透析、eGFR 持续下降）使用 HR。这四类终点必须分别进行独立的 Meta 分析，不能混合合并。
MACE-3 包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，是大多数糖尿病 CVOT 的主要终点。MACE-4 在此基础上加入不稳定心绞痛住院或紧急血运重建。Meta 分析时应以 MACE-3 为主要分析（因为绝大多数 CVOT 均报告了 MACE-3），不同定义的试验在敏感性分析中分别处理。同时建议对 MACE 各组分分别进行独立 Meta 分析。
GLP-1RA 主要减少动脉粥样硬化性事件（MI、卒中），SGLT2i 主要减少心衰住院和肾脏终点。由于缺乏头对头 RCT，直接比较需要使用网络 Meta 分析（NMA）。在常规 Meta 分析中，建议分别对两类药物进行独立分析（每类 3-7 项 CVOT），然后在讨论中定性比较获益模式和适用人群。
T1D 和 T2D 在病理机制和治疗策略上存在根本差异，不应在同一个 Meta 分析中混合。几乎所有降糖药 CVOT 仅纳入 T2D 患者。T1D 相关 Meta 分析（如闭环胰岛素泵、CGM 对 HbA1c 影响）应独立进行。在纳排标准中必须明确限定糖尿病类型。
低血糖是降糖药 Meta 分析最重要的安全性终点。处理要点：区分严重低血糖和非严重低血糖分别分析；使用 OR 或 RR（事件发生率）；统一定义（建议采用 ADA 标准：血糖 < 3.0 mmol/L 为临床显著低血糖）；注意背景使用磺脲类或胰岛素会显著增加低血糖发生率，应作为异质性来源在亚组分析中处理。
替尔泊肽等双重激动剂目前 RCT 数量有限（SURPASS 系列），心血管结局试验尚在进行中，目前只有降糖和体重数据。建议目前仅对 HbA1c 和体重终点进行 Meta 分析，待 SURPASS-CVOT 结果发布后再纳入 MACE 终点。与现有 GLP-1RA 的头对头数据有限，可考虑网络 Meta 分析。
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