心血管荟萃分析的效应量选择、MACE 复合终点处理、异质性分析、亚组策略与经典案例解读。适合心内科研究生和临床研究者。
心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是全球第一大死因。根据世界卫生组织（WHO）数据，每年约 1790 万人死于心血管疾病，占全球总死亡人数的 32%。中国心血管疾病患病人数约 3.3 亿，其中高血压 2.45 亿、冠心病 1100 万、心力衰竭 890 万、房颤 487 万。面对如此庞大的疾病负担，循证医学证据的质量直接决定了数亿患者的治疗决策。
心血管领域是临床试验最活跃的医学领域之一。从 20 世纪 90 年代的他汀革命（4S、LIPID、CARE）到 21 世纪的新型口服抗凝药（DOAC）、SGLT2 抑制剂和 PCSK9 抑制剂，每年都有大量高质量 RCT 发表。但单项试验往往只能回答一个特定问题：
心血管 Meta 分析能够：
心血管领域的 PICO 框架需要特别关注人群的风险分层和终点的复合性质。与肿瘤不同，心血管疾病是慢性病，试验随访通常更长（3-5 年），预防阶段（一级 vs 二级）对结果影响巨大。
心血管 Meta 分析中常见的目标人群：
| 人群类别 | 典型定义 | 代表试验 |
|---|---|---|
| 急性冠脉综合征 (ACS) | STEMI、NSTEMI、不稳定心绞痛发作后 | PLATO, ATLAS ACS 2-TIMI 51 |
| 稳定性冠心病 (Stable CAD) | 慢性冠心病，无近期 ACS 事件 | COMPASS, ISCHEMIA |
| 射血分数降低的心衰 (HFrEF) | LVEF ≤40%，NYHA II-IV 级 | PARADIGM-HF, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced |
| 射血分数保留的心衰 (HFpEF) | LVEF ≥50%，有心衰症状和体征 | EMPEROR-Preserved, DELIVER |
| 房颤 (AF) | 非瓣膜性房颤，CHA2DS2-VASc ≥2 | RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF |
| 高血压 | 收缩压 ≥140 mmHg 或舒张压 ≥90 mmHg | SPRINT, HOPE-3, ALLHAT |
| 高脂血症（一级预防） | 无心血管病史，LDL-C 升高 | JUPITER, MEGA, HOPE-3 |
| 高脂血症（二级预防） | 已有心血管事件，LDL-C 管理 | 4S, LIPID, PROVE IT, IMPROVE-IT |
心血管领域常见的干预类型：
| 终点类型 | 具体指标 | 数据类型 | 效应量 |
|---|---|---|---|
| 复合终点 | MACE（心血管死亡 + MI + 卒中） | 时间-事件 | HR |
| 硬终点 | 全因死亡、心血管死亡 | 时间-事件 | HR |
| 单项事件 | 非致死性 MI、非致死性卒中 | 时间-事件或二分类 | HR 或 OR/RR |
| 住院终点 | 心衰住院 | 时间-事件 | HR |
| 替代终点 | 血压降幅 (mmHg)、LDL-C 降幅 (mmol/L) | 连续变量 | MD |
| 功能终点 | LVEF 变化 (%)、6 分钟步行距离变化 | 连续变量 | MD |
| 安全性终点 | 大出血 (ISTH/TIMI)、新发糖尿病、肝酶升高 | 二分类 | OR/RR |
| PICO 元素 | 定义 | 关键考量 |
|---|---|---|
| P | LVEF ≤40% 的心衰患者，NYHA II-IV 级，已接受标准心衰治疗 | 是否包含糖尿病和非糖尿病患者？是否排除 eGFR < 20？ |
| I | SGLT2 抑制剂（达格列净 10mg 或恩格列净 10mg） | 不同 SGLT2i 是否作为类效应合并？ |
| C | 安慰剂 + 标准心衰治疗 | 标准治疗背景是否一致（ACEI/ARB/ARNI + beta 阻滞剂 + MRA） |
| O | 主要：心血管死亡或心衰住院复合终点；次要：全因死亡、首次心衰住院、eGFR 变化 | 复合终点以首次事件计还是总事件计？ |
心血管 Meta 分析涉及的结局指标非常多样，正确选择效应量是方法学的核心。不同于肿瘤领域以 HR（生存终点）为主，心血管 Meta 分析经常需要同时处理时间-事件数据、二分类数据和连续变量。
Hazard Ratio 适用于所有时间-事件终点，在心血管 Meta 分析中使用最广泛：
当分析的是固定时间点的事件发生率（而非时间-事件数据）时，使用 OR 或 RR：
均数差（Mean Difference）用于心血管领域大量的替代终点和功能终点：
| 终点 | 首选效应量 | 备选效应量 | 说明 |
|---|---|---|---|
| MACE | HR | -- | 复合时间-事件终点，必须用 HR |
| 全因死亡 | HR | OR/RR（短期试验） | 长期试验用 HR，30 天死亡率可用 OR |
| 心肌梗死 | HR | OR/RR | 取决于原始研究报告方式 |
| 卒中 | HR | OR/RR | 同上 |
| 心衰住院 | HR | Rate ratio（复发事件） | 首次事件用 HR，总事件用 Rate ratio |
| 血压降幅 | MD | -- | 所有研究均以 mmHg 报告，直接用 MD |
| LDL-C 降幅 | MD | -- | 注意单位统一（mmol/L 或 mg/dL） |
| LVEF 变化 | MD | -- | 均以百分点报告 |
| 大出血 | HR | OR/RR | 抗凝/抗血小板试验的关键安全终点 |
详细的效应量选择方法请看：OR、RR、MD、SMD 怎么选？Meta 分析效应量完整指南
心血管 Meta 分析的数据提取有几个独特的挑战：复合终点的拆分与合并、长期试验中多次数据更新的选择、从 Kaplan-Meier 曲线间接提取 HR 的方法。
理想情况下，心血管 RCT 会直接报告 HR 和 95% CI。提取优先级：
部分早期心血管试验（如 4S、CARE、LIPID）可能不直接报告 HR，或者你需要特定时间段的 HR。此时可以使用 Tierney (2007) 和 Parmar (1998) 的方法：
MACE 是心血管 Meta 分析中最重要也最复杂的终点。关键问题：
| MACE 定义 | 组成 | 使用该定义的代表试验 |
|---|---|---|
| 经典三点 MACE | 心血管死亡 + 非致死性 MI + 非致死性卒中 | COMPASS, FOURIER |
| 扩展四点 MACE | 经典三点 + 紧急血运重建 | IMPROVE-IT |
| 心衰型复合终点 | 心血管死亡 + 心衰住院 | PARADIGM-HF, DAPA-HF |
| 全事件 MACE | 经典三点 + 心衰住院 + 不稳定心绞痛 | 部分早期试验 |
处理建议：
心血管 RCT 通常同时报告三种分析人群的结果：
心血管大型试验经常有多次随访更新。例如 DAPA-HF 有 18.2 个月中位随访和后续延长随访的结果。处理原则：
心血管 Meta 分析的异质性来源与肿瘤领域有显著不同。由于心血管疾病谱广（冠心病、心衰、房颤、外周动脉病）、药物种类多、人群风险差异大、随访时间跨度长，I² 偏高是常态。
| 异质性来源 | 具体表现 | 对效应量的影响 |
|---|---|---|
| 药物剂量差异 | 阿托伐他汀 10mg vs 80mg；利伐沙班 2.5mg（COMPASS）vs 20mg（ROCKET AF） | 低剂量与高剂量的疗效和安全性可能截然不同 |
| 一级 vs 二级预防 | 健康高危人群 vs 已有 MI/卒中病史 | 基线风险不同导致绝对风险降低幅度差异大；相对风险（HR）通常一致 |
| 背景治疗差异 | 20 世纪 90 年代试验的对照组几乎无他汀，现代试验对照组他汀使用率 >80% | 现代试验的增量获益更小（因为背景治疗已经很好） |
| 终点定义不一致 | MACE 组成不同；大出血标准（ISTH vs TIMI vs GUSTO）不同 | 终点差异直接影响事件率和效应量 |
| 随访时间差异 | 短期（6 个月）vs 长期（5 年以上） | 某些治疗效应随时间累积（如他汀），某些在早期最明显（如抗血小板） |
| 合并症差异 | 糖尿病比例、CKD 比例、心衰比例 | 合并症影响基线风险和治疗反应 |
| 试验年代 | 1990 年代 vs 2020 年代 | 医疗水平进步导致对照组事件率降低，相同治疗的 NNT 增大 |
传统 I² 阈值（25% 低、50% 中、75% 高）在心血管 Meta 分析中需要灵活解读：
亚组分析是心血管 Meta 分析中最具临床转化价值的部分。它回答的是"谁获益最大？谁获益最少？谁可能受害？"这些问题直接影响个体化治疗决策和指南推荐的分级。
| 亚组变量 | 分组方式 | 临床意义 | 代表性发现 |
|---|---|---|---|
| 糖尿病状态 | 有 vs 无 | 糖尿病患者心血管风险更高，获益可能不同 | SGLT2i 在糖尿病和非糖尿病 HFrEF 患者中均获益（DAPA-HF） |
| 年龄 | ≥65 岁 vs <65 岁；或 ≥75 岁 vs <75 岁 | 老年患者的获益-风险平衡和出血风险 | 他汀在 ≥75 岁一级预防中获益不确定 |
| 基线 LDL-C | ≥2.6 vs <2.6 mmol/L（或其他阈值） | LDL-C 越高，降脂治疗的绝对获益越大 | CTT Meta 分析证实获益与 LDL-C 降幅成正比 |
| eGFR（肾功能） | ≥60 vs 30-59 vs <30 mL/min/1.73m² | CKD 患者心血管风险极高，药物代谢可能改变 | DAPA-CKD 证实 SGLT2i 在 CKD 中的心肾获益 |
| 性别 | 男性 vs 女性 | 女性在心血管试验中代表性不足 | 阿司匹林一级预防在男性减少 MI，女性减少卒中 |
| 既往 MI 史 | 有 vs 无 | 区分二级预防的高危和低危人群 | PEGASUS-TIMI 54：既往 MI 患者长期 DAPT 获益 |
| PCI 状态 | 已行 PCI vs 未行 PCI | PCI 后的双抗治疗时长和强度 | SHORT-DAPT vs LONG-DAPT Meta 分析 |
| 基线血压 | SBP ≥140 vs <140 mmHg | 降压至更低目标的获益与风险 | SPRINT：SBP <120 vs <140 mmHg 的强化降压获益 |
| 心衰类型 | HFrEF vs HFmrEF vs HFpEF | 不同 LVEF 范围的治疗反应截然不同 | SGLT2i 在全 LVEF 范围均获益（Meta 分析证实） |
| 预防阶段 | 一级预防 vs 二级预防 | 相对风险降低类似，绝对获益差异大 | 他汀在二级预防 NNT 约 30，一级预防 NNT 约 100-200 |
这是审稿人最关注的方法学问题之一：
仅仅报告"某亚组有统计学意义，另一亚组无统计学意义"是错误的。正确做法是进行亚组间差异检验（interaction test）：
经典案例：CTT 他汀 Meta 分析发现，无论基线 LDL-C 高低，他汀治疗的相对风险降低（HR）一致（pinteraction = 0.7），但绝对风险降低与基线 LDL-C 成正比。这个"相对效应一致、绝对效应分层"的结论深刻影响了临床实践。
心血管领域的发表偏倚问题有其独特性。一方面，大型 RCT 的注册和报告规范做得比较好；另一方面，药企资助的大型试验和研究者发起的小型试验之间存在系统性差异。
| 方法 | 适用条件 | 心血管语境的注意事项 |
|---|---|---|
| 漏斗图（Funnel Plot） | 纳入 ≥10 篇研究 | Mega-trial 的高精确度可能导致"倒三角形"而非标准漏斗形 |
| Egger 检验 | 连续型效应量（HR、MD） | p < 0.10 提示小样本效应，但心血管 mega-trial 可能使检验失效 |
| Peters 检验 | 二分类效应量（OR） | 比 Egger 更适合 OR 的 Meta 分析 |
| Trim-and-fill 法 | 漏斗图不对称时 | 估计"缺失"研究数量，评估对合并 HR 的影响 |
| Contour-enhanced funnel plot | 漏斗图不对称时 | 区分发表偏倚（缺失在非显著区域）和其他小样本效应 |
心血管 Meta 分析常用的敏感性分析：
以"他汀类药物二级预防降低 MACE 风险"为例，演示在 MetaReview 中完成一次完整的心血管 Meta 分析的全过程。
从文献中提取以下 5 项经典他汀二级预防 RCT 的数据：
| 研究 | 药物 | 样本量 | HR (MACE) | 95% CI | 中位随访 |
|---|---|---|---|---|---|
| 4S (1994) | 辛伐他汀 20-40mg | 4444 | 0.66 | 0.58 - 0.75 | 5.4 年 |
| CARE (1996) | 普伐他汀 40mg | 4159 | 0.76 | 0.64 - 0.91 | 5.0 年 |
| LIPID (1998) | 普伐他汀 40mg | 9014 | 0.76 | 0.65 - 0.88 | 6.1 年 |
| HPS (2002) | 辛伐他汀 40mg | 20536 | 0.76 | 0.72 - 0.81 | 5.0 年 |
| TNT (2005) | 阿托伐他汀 80mg vs 10mg | 10001 | 0.78 | 0.69 - 0.89 | 4.9 年 |
预期结果：合并 HR 约 0.75 (95% CI: 0.71-0.80)，表明他汀二级预防将 MACE 风险降低约 25%。I² 可能在 20-40% 左右（因不同他汀和剂量导致的中-低度异质性）。
如果你在数据中标注了亚组信息（如高强度 vs 中等强度他汀），MetaReview 可以：
以下是心血管领域几项具有里程碑意义的临床试验，它们经常出现在 Meta 分析中，理解其设计和结果对做好心血管 Meta 分析至关重要。
试验背景：IMPROVE-IT (2015) 是首个证明在他汀基础上加用非他汀降脂药可进一步降低 MACE 的大型 RCT，纳入 18,144 例 ACS 后患者。
Meta 分析价值：IMPROVE-IT 的效应量较小（HR 0.94），与后来的 PCSK9 抑制剂试验（FOURIER HR 0.85、ODYSSEY OUTCOMES HR 0.85）合并分析，可以验证"LDL-C 降低越多获益越大"的假说。注意不同试验使用的 MACE 定义不同（IMPROVE-IT 用 5 组分，FOURIER 用 3 组分），Meta 分析时需统一。
试验背景：PARADIGM-HF (2014) 开创了 ARNI 治疗心衰的新时代，纳入 8,442 例 HFrEF 患者（LVEF ≤40%，后修正为 ≤35%）。
Meta 分析价值：PARADIGM-HF 因提前终止（疗效过于显著的中期分析）而存在潜在的效应量高估偏倚。将其与后续的 PARAGON-HF（HFpEF，HR 0.87, 95% CI: 0.75-1.01）和真实世界研究合并，可以评估 ARNI 在全 LVEF 范围心衰中的效果。
试验背景：COMPASS (2017) 探索了低剂量抗凝+抗血小板在稳定性动脉粥样硬化性心血管疾病中的价值，纳入 27,395 例患者。
Meta 分析价值：COMPASS 是"血栓双通路抑制"策略的核心试验。与 ATLAS ACS 2-TIMI 51（ACS 人群）和 VOYAGER PAD（外周动脉病人群）合并分析，可评估该策略在不同动脉粥样硬化疾病谱中的一致性。但必须同时分析出血终点，权衡获益与风险。
试验背景：DAPA-HF (2019) 首次证明 SGLT2 抑制剂在非糖尿病心衰患者中同样获益，纳入 4,744 例 HFrEF 患者。
Meta 分析价值：DAPA-HF 与 EMPEROR-Reduced（恩格列净，HR = 0.75）合并分析已由多篇 Meta 分析完成，结论一致：SGLT2i 作为类效应降低 HFrEF 复合终点约 25%。进一步与 DELIVER（达格列净 HFpEF）和 EMPEROR-Preserved 合并，证实 SGLT2i 在全 LVEF 范围均获益。
试验背景：这三项试验构成了他汀循证医学的基石。
| 试验 | 年份 | 样本量 | 人群 | 主要结果 |
|---|---|---|---|---|
| 4S | 1994 | 4,444 | 高胆固醇冠心病患者 | 全因死亡 RR = 0.70 (p = 0.0003)；首次证明他汀降低死亡率 |
| CARE | 1996 | 4,159 | MI 后中等胆固醇患者 | 冠脉事件 RR = 0.76 (p = 0.003)；扩展他汀适用人群 |
| LIPID | 1998 | 9,014 | 冠心病或不稳定心绞痛 | 冠脉死亡 RR = 0.76 (p < 0.001)；确认广泛冠心病人群获益 |
Meta 分析价值：CTT Collaboration 将这些试验与后来的大型他汀试验（HPS、ASCOT-LLA、JUPITER 等）合并，使用个体患者数据，得出了"LDL-C 每降低 1 mmol/L，MACE 减少约 22%"的经典结论。这是心血管 Meta 分析影响临床实践的最佳范例。
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取决于结局指标类型。时间-事件终点（MACE、全因死亡、心血管死亡）必须使用 Hazard Ratio (HR)，因为 HR 考虑了随访时间和删失数据。二分类终点（心肌梗死发生率、卒中发生率、出血事件）使用 OR 或 RR。连续变量（收缩压降幅、LDL-C 变化值、LVEF 变化）使用 MD（均数差）。不同类型的效应量不能在同一个 Meta 分析中混合合并，需要对每个终点分别进行独立分析。
MACE 是心血管 RCT 最常用的主要终点，但不同试验的定义可能不同。经典三点 MACE 包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中；扩展定义可能加入心衰住院、紧急血运重建。Meta 分析时必须确保纳入研究使用一致的 MACE 定义，不同定义作为敏感性分析分别处理。同时建议对 MACE 各组分分别进行独立 Meta 分析。
主要来源包括：（1）疾病类型差异（ACS vs 稳定冠心病 vs 心衰 vs 房颤）；（2）预防阶段（一级 vs 二级预防）；（3）药物剂量和种类差异；（4）患者基线风险（糖尿病比例、LDL-C 水平、肾功能）；（5）随访时间差异；（6）终点定义差异（MACE 组成不同）；（7）试验年代和背景治疗水平差异。I² 在 30-60% 的范围在心血管 Meta 分析中很常见。
对时间-事件终点使用 HR 是最佳选择，因为 HR 本身已考虑了随访时间差异。如果使用 OR/RR，应在亚组分析中按随访时间分层。还可以进行 Meta-regression，以随访时间为协变量检验其影响。在敏感性分析中排除随访时间极端值的研究也是常用方法。
没有硬性的最低数量要求，但有实际考量：至少需要 2 篇才能合并，漏斗图需要 10 篇以上，亚组分析每组理想 5 篇以上。心血管领域的 mega-trial 通常样本量很大，即使只有 3-5 篇文献，合并样本量也可能超过万例。因此总样本量和事件数比文献篇数更重要。
降压药 Meta 分析有独特挑战：（1）需区分血压依赖效应和血压独立效应；（2）药物类别多样（ACEI、ARB、CCB、利尿剂、beta 受体阻滞剂），类间和类内均有差异；（3）联合用药问题难以分离单一药物效果；（4）背景治疗随时间改善导致新试验中两组差距缩小；（5）需同时关注血压降幅（MD）和心血管事件（HR）；（6）J 型曲线假说要求关注不同基线血压亚组的结果。
完全可以。MetaReview 支持心血管 Meta 分析所需的全部功能：HR（MACE、死亡等时间-事件终点）、OR/RR（MI 发生率、出血事件等二分类终点）、MD（血压降幅、LDL-C 变化等连续变量）。提供固定效应和随机效应模型，自动生成森林图和漏斗图，支持亚组分析和敏感性分析。免费使用，无需安装，无需编程。